GOP-1.1.1-11-2011-0017 projekt

Projektismertető

„Integrált preklinikai eszközrendszer gyógyszerek felszívódásának meghatározására és felszívódási tulajdonságainak javítására ” című GOP-1.1.1-11-2011-0017 Projekt Kedvezményezett: Solvo Biotechnológiai Zrt., 6726 Szeged, Közép fasor 52. A projekt Új Magyarország Fejlesztési Terv, Gazdasági Operatív Program keretében elnyert pályázat keretében valósul meg. A projekt összköltsége: 187.348.501.- Ft Elnyert támogatás: 121.700.315.- Ft Futamidő: 29 hónap (2012.01.01.-2014.05.31.) Projektvezető: Dr. Krajcsi Péter

A projekt célja:

A projektnek három fejlesztési célja van. 1. Szolgáltatás fejlesztés: kísérleti eszközrendszer és módszerek beállítása a felszívódás meghatározásához. - fizikai-kémiai paraméterek meghatározása (oldékonyság, passzív permeabilitás) - felszívásban releváns transzporter kölcsönhatások meghatározása (transzporter szelektív in vitro mérőrendszerek beállítása és validálása) - in vivo és ex vivo rendszerek kiépítése (patkány és egér in vivo felszívódás, kifordított bélzsák technika, Ussing-kamra technika) Az eszközök közül kiemelt jelentőségűek lesznek azok a transzporterek, amelyeket nem vizsgálnak rutinszerűen az iparban, illetve a transzporter fehérjék preklinikai fajokban megtalálható ortológjai (patkány, egér). A cél az, hogy a teljes bélhám (gyógyszer)transzporter palettát lefedjük specifikus in vitro eszközökkel (transzfektált emlős sejtvonalak, illetve ezekből preparált mebránfrakció) minden vizsgált fajban. 2. Eszközintegráció A kísérletes eredmények értelmezése az élő szervezet/ember szintjén komoly kihívást jelent. A transzporterek működését leíró rendszerekben is megfigyelhető, hogy a modell vegyületek az egyik rendszeren jól működnek, más rendszeren pedig kevésbé. Ehhez hasonlóan, mindegyik rendszer más pozitív kontroll molekulával hozza a legjobb eredményt még akkor is, ha a rendszer független paraméterekkel normalizálunk. A megoldást univerzális probe molekulák alkalmazása jelenti, melyek elfogadhatóan működnek valamennyi rendszeren. Ilyen molekulákkal minden egyéb mérést viszonyítani lehet, és ezzel elérhetővé válik az 'upscale' jellegű eredmény-felhasználás. Ha az adott anyagról vannak klinikai adatok, akkor ezeket az emberre is vonatkoztatni lehet. Projektcélként tűztük ki a két legtöbbet vizsgált efflux transzporter (P-gp, BCRP) vonatkozásában az univerzális probe molekula kifejlesztését (eredménytermék). 3.Inverz prodrug-megközelítés validálása Hatóanyagok kinetikai profilját prodrug megközelítéssel javítják. Ez az anyavegyület kémiai módosítását jelenti, ahol a származék jobb tulajodnságokkal rendelkezik, illetve a hatékony anyavegyület a szervezetben előáll, általában nem specifikus enzimatikus átalakítással. Hagyományosan a felszívódás kapcsán a prodrug alakot úgy tervezik, hogy a származék szubsztrátja legyen egy aktív, felszívás irányú (uptake) transzporternek. P-gp szubsztrát anyagok kapcsán megfigyeltük, hogy bizonyos funkciós csoportok kémiai módosítása után a származék már nem szubsztrát, tehát várhatóan a felszívódása is javul. Ezt az inverz megközelítést kiterjesztve a projektben a gyógyszerek efflux transzporter limitált kinetika javítására alkalmas technológiát fejlesztjünk ki.

A projekt tevékenységei:

1.LCMS- alapú oldékonyság mérőmódszer beállítása, PAMPA módszer beállítása
Felszívódásban szerepet játszó transzporterekre specifikus mérőmódszerek fejlesztése
BCS permeabilitás osztályozó rendszer felállítása Caco-2 monolayeren
In vivo és ex vivo felszívás módszerek beállítása preklinikai fajokon
A beállított módszerek kereszt validálása közös szubsztrátokkal
Felszívódásban szerepet játszó transzporterek karakterizálása
Excipiensek transzporter-köcsönhatásainak a vizsgálata, alkalmazása
Újszerű prodrug megközelítés a felszívódás növelésére

A projektben közreműködik a Debreceni Tudományegyetemi Karok TTK Szerves Kémiai Tanszék Dr. Patonay Tamás tanszékvezető egyetemi tanár kutatócsoportja.