GOP-1.1.1-11-2011-0017 projekt
Projektismertető
„Integrált preklinikai eszközrendszer gyógyszerek felszívódásának meghatározására és felszívódási tulajdonságainak javítására ” című GOP-1.1.1-11-2011-0017 Projekt
Kedvezményezett: Solvo Biotechnológiai Zrt., 6726 Szeged, Közép fasor 52.
A projekt Új Magyarország Fejlesztési Terv, Gazdasági Operatív Program keretében elnyert pályázat keretében valósul meg.
A projekt összköltsége: 187.348.501.- Ft
Elnyert támogatás: 121.700.315.- Ft
Futamidő: 29 hónap (2012.01.01.-2014.05.31.)
Projektvezető: Dr. Krajcsi Péter
A projekt célja:
A projektnek három fejlesztési célja van.
1. Szolgáltatás fejlesztés: kísérleti eszközrendszer és módszerek beállítása a felszívódás meghatározásához.
- fizikai-kémiai paraméterek meghatározása (oldékonyság, passzív permeabilitás)
- felszívásban releváns transzporter kölcsönhatások meghatározása (transzporter szelektív in vitro mérőrendszerek beállítása és validálása)
- in vivo és ex vivo rendszerek kiépítése (patkány és egér in vivo felszívódás, kifordított bélzsák technika, Ussing-kamra technika)
Az eszközök közül kiemelt jelentőségűek lesznek azok a transzporterek, amelyeket nem vizsgálnak rutinszerűen az iparban, illetve a transzporter fehérjék preklinikai fajokban megtalálható ortológjai (patkány, egér). A cél az, hogy a teljes bélhám (gyógyszer)transzporter palettát lefedjük specifikus in vitro eszközökkel (transzfektált emlős sejtvonalak, illetve ezekből preparált mebránfrakció) minden vizsgált fajban.
2. Eszközintegráció
A kísérletes eredmények értelmezése az élő szervezet/ember szintjén komoly kihívást jelent. A transzporterek működését leíró rendszerekben is megfigyelhető, hogy a modell vegyületek az egyik rendszeren jól működnek, más rendszeren pedig kevésbé. Ehhez hasonlóan, mindegyik rendszer más pozitív kontroll molekulával hozza a legjobb eredményt még akkor is, ha a rendszer független paraméterekkel normalizálunk.
A megoldást univerzális probe molekulák alkalmazása jelenti, melyek elfogadhatóan működnek valamennyi rendszeren. Ilyen molekulákkal minden egyéb mérést viszonyítani lehet, és ezzel elérhetővé válik az ‘upscale’ jellegű eredmény-felhasználás. Ha az adott anyagról vannak klinikai adatok, akkor ezeket az emberre is vonatkoztatni lehet.
Projektcélként tűztük ki a két legtöbbet vizsgált efflux transzporter (P-gp, BCRP) vonatkozásában az univerzális probe molekula kifejlesztését (eredménytermék).
3.Inverz prodrug-megközelítés validálása
Hatóanyagok kinetikai profilját prodrug megközelítéssel javítják. Ez az anyavegyület kémiai módosítását jelenti, ahol a származék jobb tulajodnságokkal rendelkezik, illetve a hatékony anyavegyület a szervezetben előáll, általában nem specifikus enzimatikus átalakítással.
Hagyományosan a felszívódás kapcsán a prodrug alakot úgy tervezik, hogy a származék szubsztrátja legyen egy aktív, felszívás irányú (uptake) transzporternek.
P-gp szubsztrát anyagok kapcsán megfigyeltük, hogy bizonyos funkciós csoportok kémiai módosítása után a származék már nem szubsztrát, tehát várhatóan a felszívódása is javul. Ezt az inverz megközelítést kiterjesztve a projektben a gyógyszerek efflux transzporter limitált kinetika javítására alkalmas technológiát fejlesztjünk ki.
A projekt tevékenységei:
- 1.LCMS- alapú oldékonyság mérőmódszer beállítása, PAMPA módszer beállítása
- Felszívódásban szerepet játszó transzporterekre specifikus mérőmódszerek fejlesztése
- BCS permeabilitás osztályozó rendszer felállítása Caco-2 monolayeren
- In vivo és ex vivo felszívás módszerek beállítása preklinikai fajokon
- A beállított módszerek kereszt validálása közös szubsztrátokkal
- Felszívódásban szerepet játszó transzporterek karakterizálása
- Excipiensek transzporter-köcsönhatásainak a vizsgálata, alkalmazása
- Újszerű prodrug megközelítés a felszívódás növelésére
A projektben közreműködik a Debreceni Tudományegyetemi Karok TTK Szerves Kémiai Tanszék Dr. Patonay Tamás tanszékvezető egyetemi tanár kutatócsoportja.
